Em sorteio realizado pela CBF no dia 17 de janeiro de 2022, ficaram definidos os confrontos da primeira fase da Copa do Brasil. Este sorteio também definiu o chaveamento para a segunda fase da competição.
Os confrontos da fase inicial da competição foram realizados em jogo único, com os visitantes tendo a vantagem do empate para se classificar. Os jogos foram disputados entre os dias 22 de fevereiro e 3 de março.
Confira os confrontos:
Chave 1: Moto Club (classificado) x Chapecoense
Chave 2: Icasa x Tombense (classificada)
Chave 3: Pouso Alegre (classificado) x Paraná
Chave 4: Bahia de Feira x Coritiba (classificado)
Chave 5: Azuriz (classificado) x Botafogo-SP
Chave 6: Mirassol (classificado) x Grêmio
Chave 7: URT x Avaí (classificado)
Chave 8: Ceilândia (classificado) x Londrina
Chave 9: União Rondonópolis x Atlético-GO (classificado)
Chave 10: Nova Venécia (classificado) x Ferroviário
Chave 11: Real Noroeste (classificado) x Operário
Chave 12: Porto Velho x Juventude (classificado)
Chave 13: Grêmio Anápolis x Juazeirense (classificada)
Chave 14: Ferroviária x Vasco da Gama (classificado)
Chave 15: Atlético-BA x CSA (classificado)
Chave 16: Trem x Paysandu (classificado)
Chave 17: São Raimundo-RR x Ceará (classificado)
Chave 18: Tuna Luso (classificada) x Novorizontino
Chave 19: Lagarto x Figueirense (classificado)
Chave 20: Asa x Cuiabá (classificado)
Chave 21: Costa Rica-MS x ABC (classificado)
Chave 22: Altos (classificado) x Sport
Chave 23: Sousa x Goiás (classificado)
Chave 24: Nova Iguaçu x Criciúma (classificado)
Chave 25: Globo (classificado) x Internacional
Chave 26: Humaitá x Brasiliense (classificado)
Chave 27: Maricá x Guarani (classificado)
Chave 28: Rio Branco-AC x Vila Nova (classificado)
Chave 29: Tuntum (classificado) x Volta Redonda
Chave 30: Sergipe x Cruzeiro (classificado)
Chave 31: Portuguesa-RJ (classificada) x CRB
Chave 32: Operário VG x Sampaio Corrêa (classificado)
Chave 33: Campinense x São Paulo (classificado)
Chave 34: São Raimundo-AM x Manaus (classificado)
Chave 35: Tocantinópolis (classificado) x Náutico
Chave 36: FC Cascavel (classificado) x Ponte Preta
Chave 37: Fluminense-PI (classificado) x Oeste
Chave 38: Salgueiro x Santos (classificado)
Chave 39: Castanhal x Vitória (classificado)
Chave 40: Glória-RS (classificado) x Brasil de Pelotas